Investigadors gironins han descobert que la metformina, un fàrmac que habitualment es fa servir per tractar la diabetis, és capaç de regular la maquinària molecular de l'envelliment. La recerca dels investigadors de l'Institut Català d'Oncologia (ICO) Girona i l'Institut d'Investigació Biomèdica de Girona (Idibgi) obre la porta a crear teràpies per endarrerir l'aparició de malalties cròniques associades amb l'envelliment, incloent-hi el càncer.
L'estudi, liderat per Javier Menéndez, cap del Grup de Metabolisme i Càncer del Programa contra la resistència terapèutica del càncer (ProCURE) a l'ICO-Idibgi, s'acaba de publicar a la prestigiosa revista Aging Cell, la número 1 en el camp de l'envelliment. Combinant tecnologies bioinformàtiques basades en la intel·ligència artificial i experiments de validació en cèl·lules i mostres procedents d'animals i pacients amb càncer, els científics han demostrat per primera vegada que la metformina és capaç de protegir contra els tumors malignes i frenar l'envelliment.
La metformina és un medicament comercialitzat des de fa més de 60 anys per tractar la diabetis tipus 2. Alguns estudis observacionals l'han vinculat a un risc més baix de patir condicions mèdiques cròniques associades a l'envelliment, incloent-hi les malalties cardiovasculars, les neurodegeneratives i el càncer.
La metformina actua suprimint la producció de glucosa en el fetge i augmentant la sensibilitat dels receptors cel·lulars de la insulina. També se sap que millora l'activitat d'un enzim capaç de simular els efectes de la restricció calòrica, que és una de les poques actuacions demostrades per allargar el període de vida saludable i que podria explicar aquesta capacitat de la metformina per incrementar la longevitat en animals de laboratori.
Malgrat les evidències que suggereixen la capacitat de la metformina per endarrerir l'aparició de malalties relacionades amb l'envelliment, encara es desconeixen en detall els mecanismes a través dels quals ho fa.
Els efectes protectors de la metformina, responsables de la prolongació del període de vida saludable, podrien no estar relacionats només amb l'activitat antidiabètica o metabòlica.
«El debat actual a la comunitat científica se centra a descobrir si la metformina exerceix els seus efectes saludables de manera indirecta o interaccionant directament amb els mecanismes moleculars mateixos que regulen l'envelliment. En aquest escenari, vam decidir fer ús de tecnologies informàtiques basades en la intel·ligència artificial per descobrir, de manera objectiva i sistemàtica, noves possibles dianes de la metformina», explica el doctor Javier Menéndez, director de l'estudi.
L'estudi ha comptat amb l'estreta col·laboració de Mind the Byte, una empresa especialitzada en el disseny computacional de fàrmacs, amb bases de dades pròpies que disposa de més d'1.300.000 compostos químics i de més de 9.000 cavitats de proteïnes.
Mitjançant les eines de programari computacional de l'empresa, els investigadors van descobrir 41 possibles dianes de metformina. «Els resultats d'aquest estudi demostren la utilitat de les eines computacionals per realitzar prediccions objectives i així escurçar el temps i la inversió necessàries», assenyala Melchor Sánchez-Martínez, director científic de Mind the Byte.
Una de les característiques de l'envelliment en les cèl·lules humanes és la reducció en els nivells globals de la trimetilació en lisina 27 de la histona 3 (H3K27me3), una «etiqueta» epigenètica que permet que l'ADN adquireixi una configuració molt compacta al nucli de les cèl·lules que s'anomena heterocromatina.
La deficiència en H3K27me3, i les consegüents alteracions en l'estructura de l'heterocromatina, és una causa de l'envelliment cel·lular. Ara els investigadors gironins han pogut observar com el fàrmac per a la diabetis és capaç d'inhibir la demetilasa KDM6/UTX i incrementar els nivells globals d'H3K27me3, una «etiqueta» epigenètica que promou una configuració de l'ADN capaç de protegir contra els tumors malignes i frenar l'envelliment.
Estudis recent amb la rata talp nua,un animal que se sap que està protegit contra els tumors malignes i en el qual les possibilitats de morir no augmenten a mesura que envelleix, han posat de manifest que el seu epigenoma és extremadament resistent a causa de l'acumulació d'aquesta «etiqueta» epigenètica.
«Això planteja la possibilitat que la metformina pugui prevenir l'aparició de malalties relacionades amb l'edat pel fet d'interferir directament en la maquinària molecular de l'envelliment i promoure una estructura més estable de l'epigenoma humà», comenta Javier Menéndez.
