Obren la porta a que un melanoma passi de ser agressiu a tenir bon pronòstic

Investigadors de la Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) han demostrat que reduir l’activitat de l’oncogè MYC en melanoma modifica el perfil d’expressió gènica de les cèl·lules tumorals, fent que el tumor passi de ser agressiu a ser semblant al de pacients amb tumors de bon pronòstic.

El melanoma cutani, el càncer de pell més agressiu, és el cinquè càncer més diagnosticat a Europa i una de les causes més freqüents de mort per aquesta malaltia. La seva incidència i tendències de mortalitat estan augmentant. El 2020, més de 105.000 persones van ser diagnosticades i 16.000 van morir a causa d’aquesta malaltia a països de la Unió Europea. La raó principal de l’alta taxa de mortalitat associada amb el melanoma és la seva naturalesa altament agressiva i metastàtica.

Encara que el desenvolupament de noves teràpies ha millorat la supervivència de pacients amb melanoma, una alta proporció no se’n beneficien a causa de resistències innates o adquirides, cosa que genera una necessitat imperiosa de nous tractaments.

En condicions normals, MYC és un factor de transcripció que regula l’activació de gens relacionats amb la divisió de les cèl·lules de manera ordenada. No obstant això, aquesta activitat està desregulada a la majoria dels càncers humans, de manera que MYC impulsa la transcripció de gens relacionats amb el creixement descontrolat de les cèl·lules tumorals i de gens involucrats en el desenvolupament de metàstasis i de recidives.

Per això, MYC és un objectiu molt buscat en el tractament del càncer. La molècula Omomyc, desenvolupada al VHIO a través del seu spin-off Peptomyc, és una mini-proteïna terapèutica capaç d’inhibir el gen MYC.

«Es tracta de la primera miniproteïna dirigida a MYC que ha superat amb èxit un assaig fase I els resultats del qual han demostrat que és capaç d’inhibir la funció d’aquest oncogèn d’una manera segura i efectiva», explica la doctora Laura Soucek, professora Icrea, codirectora del Programa de Recerca Traslacional i Preclínica i cap del Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals del VHIO.

En melanoma, la desregulació de MYC que implica una sobreexpressió de la proteïna s’associa a una agressivitat més gran del tumor i a diverses vies d’adquisició de resistència a tractaments. Per tant, sembla que la inhibició de MYC promet un impacte terapèutic important en tots aquests contextos.

En aquest estudi, publicat a la revista científica Genes&Development, els investigadors han demostrat que «reduir la petjada transcripcional de MYC gràcies a l’expressió transgènica d’Omomyc dóna com a resultat una reducció important del creixement del tumor i una anul·lació clara de la seva capacitat metastàtica, independentment de la mutació que presenti el melanoma», explica el doctor Mariano F. Zacarías-Fluck, investigador del Grup de Modelització de Teràpies Antitumorals del VHIO i primer autor de l’estudi.

«Hem vist que, en inhibir MYC, deixen de transcriure’s els gens relacionats amb el creixement i la proliferació cel·lular, i el perfil d’expressió gènica de les cèl·lules tumorals canvia i passa de ser agressiu a tornar-se similar al que presenten pacients de melanoma amb bon pronòstic, cosa que ens porta a avaluar el potencial terapèutic d’aquest enfocament per tractar pacients de melanoma», diu Soucek.

Els investigadors van realitzar aquest estudi inicialment in vitro en 9 línies cel·lulars de melanoma amb diferents tipus de mutacions. L’expressió d’Omomyc a les cèl·lules tumorals va reduir els nivells de MYC i va disminuir significativament la proliferació de les cèl·lules a totes les línies, independentment del perfil mutacional del tumor, i també va induir la mort cel·lular.

Dos models de ratolins

Els resultats dels models in vitro van portar els investigadors a estudiar l’efecte d’Omomyc en dos models de ratolins de dos tipus de melanoma molt agressius. «En conjunt, els resultats de l’estudi en model animal mostren que Omomyc redueix la proliferació de cèl·lules de melanoma i provoca la regressió del tumor in vivo, en redueix la capacitat metastàtica i en prevé la recurrència després de l’extirpació quirúrgica del tumor primari» explica Zacaries-Fluck.

Així, els resultats d’aquest estudi suggereixen que la inhibició de MYC a través de la miniproteïna terapèutica Omomyc podria tenir un benefici clínic en pacients amb melanoma, si bé això s’haurà d’avaluar en assaigs clínics futurs.